Vergleich von Tisagenlecleucel mit herkömmlichen Behandlungen für rezidivierende/refraktäre diffuse große B

Blood Cancer Journal Band 13, Artikelnummer: 123 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Tisagenlecleucel (tisa-cel) ist eine Anti-CD19-Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T), die erstmals 2017 von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde für rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zugelassen wurde. nach mindestens zwei Behandlungslinien basierend auf der in der einarmigen Phase-2-Studie JULIET (Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von CTL019 bei erwachsenen DLBCL-Patienten) beobachteten Wirksamkeit [1]. Vor der Einführung der CAR-T-Therapien ergab die Analyse gepoolter Daten eine schlechte objektive Ansprechrate von 26 % und ein mittleres Gesamtüberleben (OS) von 6,3 Monaten bei Patienten mit R/R-DLBCL [2], was tatsächlich unter den 52 zu liegen scheint % bzw. 12 Monate, beobachtet in der JULIET-Studie [3]. Es liegen jedoch kaum Daten zum direkten Vergleich zwischen Tisa-Cel und herkömmlichen Behandlungen vor, und nur eine Studie von Maziarz et al. Bisher konnte mithilfe von zwei individuellen Patientendaten (IPD) aus der JULIET-Studie und dem historischen Behandlungsarm ein verbessertes Patientenüberleben mit Tisa-Cel nachgewiesen werden [4].

Es besteht ein wachsendes Interesse an der Verwendung extern abgeleiteter realer Daten als Proxy für die Kontrollgruppe, um die Interpretation der Ergebnisse aus einarmigen Studien zu unterstützen. Im Fall von Maziarz et al. hatten die Forscher Zugriff auf die IPD sowohl von JULIET als auch des historischen Kontrollarms, was eine Regressions- oder Propensity-Score-Analyse ermöglichte, um versuchsübergreifende Unterschiede abzumildern. Der Zugriff auf die IPD für beide Arme ist jedoch nicht immer möglich, und die Verwendung veröffentlichter zusammenfassender Daten für einen der Arme zur Generierung von Beweisen für die vergleichende Wirksamkeit kann unumgänglich sein. In diesem Zusammenhang wollten wir vergleichende Wirksamkeitsdaten mit der kombinierten Verwendung der veröffentlichten zusammenfassenden Daten und der IPD aus einer Routinepflegeumgebung generieren. Insbesondere untersuchten wir das mit Tisa-Cel verbundene OS, indem wir veröffentlichte zusammenfassende Daten aus der JULIET-Studie (NCT#02445248) und IPD aus der Samsung Medical Center-Lymphoma Cohort-Studie (SMC-LCS; NCT#00822731 und NCT#01877109) verglichen [3, 5 ,6,7].

Die realen Daten auf Patientenebene wurden aus zwei prospektiven Kohortenstudien abgeleitet. Das erste SMC-LCS (2008–2011, NCT#00822731) und das zweite SMC-LCS (2012–2017, NCT#01877109) umfassten zwischen September 2008 und Februar 2017 Patienten, bei denen Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert wurde der Entwicklung von Vorhersagemodellen für das Fortschreiten und die Ergebnisse von Lymphomen, einschließlich DLBCL, in Südkorea [5,6,7]. SMC-LCS bewertete alle Risikofaktoren, einschließlich Diagnose-, Behandlungs- und Vorbehandlungsinformationen zum Zeitpunkt der Diagnose. Die Studienregisterdaten enthalten longitudinale, nicht identifizierte, strukturierte Daten auf Patientenebene und Variablen, die von geschulten menschlichen Kuratoren nach standardisierten Richtlinien und Verfahren aus unstrukturierten Daten extrahiert wurden.

Um den Behandlungseffekt von Tisa-Cel zu bewerten, verglichen wir den vollständigen Analysesatz (FAS) der JULIET-Studie mit einer externen Vergleichsgruppe, die Patienten mit diagnostiziertem R/R-DLBCL aus der SMC-LCS-Population umfasste. Um die Vergleichbarkeit zwischen den beiden Daten zu verbessern, wurden Patienten in SMC-LCS auf der Grundlage der Zulassungskriterien von JULIET ausgewählt (Tabelle S1). Darüber hinaus mussten die Patienten mindestens eine Drittlinientherapie als Indexbehandlung erhalten haben und wurden ausgeschlossen, wenn sie zum Zeitpunkt der Indexbehandlung außerhalb des Altersbereichs der JULIET-Studie (22–76 Jahre) waren oder fehlende Werte für die einbezogenen Variablen aufwiesen Berechnen der Gewichtungen der Neigungsbewertung.

Das OS wurde zwischen Tisa-Cel und herkömmlichen Behandlungen verglichen. Für die Tisa-Cel-Gruppe wurde das OS ab dem Zeitpunkt der Infusion beurteilt. Die Kaplan-Meier-Kurve (KM) für das OS in JULIET FAS wurde von Schuster et al. (Abbildung 3, Tafel D in dieser Veröffentlichung) [3] und rekonstruiert mit der Engauge Digitizer-Software (Version 12.1) [8] und dem Ansatz von Guyot et al. [9]. Für die konventionelle Behandlungsgruppe wurde das OS als Zeitintervall vom Beginn der Indexbehandlung bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund oder dem letzten Nachuntersuchungsbesuch definiert. Die Indexbehandlung (d. h. konventionelle Behandlung) in einer Routineversorgung am SMC umfasste das ICE-Regime (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid plus Dexamethason) oder das GDP-Regime (Gemcitabin, Dexamethason, Cisplatin).

Zur Kontrolle potenzieller Störfaktoren wurde die Propensity-Score-Gewichtung unter Verwendung des Matching-adjusted Indirect Comparation (MAIC)-Ansatzes verwendet [10]. Die folgenden Variablen, die sowohl in JULIET als auch in SMC-LCS ohne fehlende Werte verfügbar waren, wurden im MAIC angepasst: Alter, Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Krankheitsstadium bei Studieneintritt, Anzahl früherer antineoplastischer Therapielinien, Rückfall oder Refraktärzeit nach der letzten Therapie und vorheriger autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (aHSCT).

Um die durchschnittlichen Ausgangsmerkmale zwischen Tisa-Cel- und konventionellen Behandlungsgruppen auszugleichen, haben wir jedem Patienten in der konventionellen Behandlungsgruppe eine statistische Gewichtung zugewiesen, basierend auf den im MAIC angepassten Variablen [10]. Nach der Zuweisung der Gewichte wurde das Gesamtüberleben mithilfe der statistischen Tests mit den Gewichtungen der Neigungsbewertung verglichen. (1) Log-Rank-Test zum Vergleich der beobachteten KM-Kurve von JULIET mit der gewichteten KM-Kurve der konventionellen Therapiegruppe; (2) gewichtetes Cox-Proportional-Hazard-Modell zur Schätzung der angepassten Hazard Ratio (aHR) mit entsprechendem 95 %-Konfidenzintervall (CI). Dies ermöglichte den Vergleich zwischen Tisa-Cel und konventioneller Behandlung in einer ausgewogenen Patientenpopulation. Es wurden auch Vergleiche ohne Gewichtung gemeldet.

Als Ad-hoc-Sensitivitätsanalyse haben wir versucht, den Behandlungszeitraum der konventionellen Behandlungsgruppe an den der Tisa-Cel-Gruppe anzupassen, der zwischen 2015 und 2017 lag, um mögliche Auswirkungen sich ändernder Behandlungslandschaften im Laufe der Zeit auf das Studienergebnis zu berücksichtigen. Wir haben eine modifizierte konventionelle Behandlungsgruppe erstellt, indem wir nur diejenigen einbezogen haben, die zwischen 2015 und 2017 eine Behandlung im SMC-LCS erhalten haben, um das OS mit der Tisa-Cel-Gruppe zu vergleichen.

Alle Analysen wurden mit der Software SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt und die statistische Signifikanz wurde mit einem Wert von 0,05 angenommen.

Der institutionelle Prüfungsausschuss des Samsung Medical Center hat die Studie genehmigt (IRB-Nr. SMC 2022-03-087-001); Der Vorstand verzichtete auf das Erfordernis der Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung, da in dieser Studie anonymisierte Verwaltungsdaten verwendet wurden.

Von 2321 Patienten mit SMC-LCS hatten 244 (10,5 %) R/R DLBCL (Tabelle S2). Nach Anwendung der Zulassungskriterien wurden 111 in der JULIET FAS-Gruppe und 53 in der konventionellen Behandlungsgruppe in die Analyse einbezogen (Abb. S1). Das mittlere Alter betrug 56 Jahre gegenüber 55 Jahren in der Tisa-Cel-Gruppe bzw. in der konventionellen Behandlungsgruppe. Vor der Gewichtung hatten die meisten konventionellen Behandlungsgruppen einen höheren Anteil an Patienten mit einem Rückfall nach der letzten Therapie (73,6 % vs. 45,0 %), aber einen geringeren Anteil an Patienten mit refraktärem DLBCL (26,4 % vs. 55,0 %) und Patienten, die zuvor eine aHSCT erhalten hatten (20,8 %). vs. 48,6 % im Vergleich zur Tisa-Cel-Gruppe (Tabelle 1). Nach der Gewichtung verringerten sich die Unterschiede leicht, die Ausgangsmerkmale erreichten jedoch kein Gleichgewicht. Die Effektstichprobengröße der konventionellen Behandlungsgruppe betrug nach der Gewichtung N = 68,7, ein Anstieg von 29,6 % gegenüber der ursprünglichen Stichprobengröße. Abbildung 1 zeigt die KM-Kurven für OS. Tisa-cel war sowohl vor (rohe HR 0,55 [95 %-KI 0,37–0,83]) als auch nach der Anpassung (aHR 0,59 [0,40–0,85]) und im medianen OS von 11,7 Monaten gegenüber 5,4 Monaten mit einem geringeren Sterberisiko verbunden ( konventionelle Behandlung). Am Ende des Studienzeitraums betrug die Gesamtmortalitätsrate 48,6 % (54/111) für Tisa-Cel gegenüber 88,7 % (47/53) für die konventionelle Behandlungsgruppe.

*Matching-adjustierter indirekter Vergleich (MAIC)-gewichtetes Hazard-Verhältnis basierend auf Alter, ECOG-Leistung, Krankheitsstadium bei Studieneintritt, Anzahl früherer antineoplastischer Therapielinien, Rückfall nach der letzten Therapie, refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und früherer aHSCT . Abkürzung: CI-Konfidenzintervall, HR-Hazard-Ratio, OS-Gesamtüberleben.

In der Ad-hoc-Sensitivitätsanalyse wurden 21 Patienten in der Gruppe mit modifizierter konventioneller Behandlung mit der Tisa-Cel-Gruppe verglichen (Tabelle S3). Ihr mittleres OS betrug 5,7 Monate, was einer aHR von 0,52 (95 %-KI 0,23–1,16; p = 0,0937) für das OS unter Tisa-Cel im Vergleich zur konventionellen Behandlung entspricht (Abb. S2).

Derzeit wird Tisa-Cel als Drittlinien- oder Folgetherapie für R/R-DLBCL empfohlen. Es gibt jedoch nur wenige reale Belege für den Vergleich der Wirksamkeit von Tisa-Cel mit der Standardbehandlung für R/R-DLBCL. In dieser Studie wurden veröffentlichte zusammenfassende Daten der JULIET-Studie und der IPD von SMC-LCS indirekt verglichen, um die vergleichende Wirksamkeit von Tisa-Cel bei der Verbesserung des Überlebens von Patienten mit R/R-DLBCL zu zeigen. Wir fanden heraus, dass die neuartige CAR-T-Therapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten nach einer Zweitlinientherapie zu einer Reduzierung des Sterberisikos um 41 % im Vergleich zu südkoreanischen Patienten führte, die eine konventionelle Drittlinien-Chemotherapie und höher erhielten. Obwohl dieser Befund vielversprechend ist, muss er mit Vorsicht interpretiert werden, da die Auswirkungen möglicher Verzerrungen aufgrund der verbleibenden Ungleichgewichte in den Ausgangsmerkmalen zwischen den beiden Gruppen nach Anwendung von MAIC berücksichtigt werden müssen.

Das Ausmaß des OS-Vorteils mit Tisa-Cel, der in unserer Studie beobachtet wurde, stimmte weitgehend mit den Ergebnissen früherer Studien unter Verwendung von IPD von JULIET und CORAL (Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma; NCT00137995) überein [4, 11]. Nach Anwendung feiner Stratifizierungsgewichtungen basierend auf dem Neigungsscore ergab die Studie ein OS von 12,5 Monaten bzw. 4,4 Monaten, was einer HR von 0,44 (95 %-KI, 0,32–0,59; p < 0,001) für Tisa-Cel vs. CORAL-Arm entspricht.

Tatsächlich hätte die Wahl des Vergleichsarms großen Einfluss auf die Schätzung von Tisa-Cel. In einer bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eingereichten Studie wurden IPD von JULIET und veröffentlichte zusammenfassende Daten von SCHOLAR-1-Studien (Internationale, multikohorte retrospektive Non-Hodgkin-Lymphom-Forschung) mithilfe von MAIC verglichen. Patienten aus SCHOLAR-1 hatten ein relativ längeres mittleres OS von 6,3 Monaten, verglichen mit 5,7 bzw. 4,4 Monaten in den SMC-LCS- bzw. CORAL-Studien, was zu einer HR für OS von 0,68 (95 %-KI: 0,48–0,96) führte [12] . Zusammen mit den vorhandenen Daten unterstützt unsere Studie im Vergleich mit verschiedenen externen Vergleichskohorten weiterhin ein verbessertes Patientenüberleben mit der Tisa-Cel-Therapie.

Die Hauptstärke dieser Studie ist die Verwendung realer Daten als externe Vergleichsgruppe, um die vergleichende Wirksamkeit der Tisa-Cel-Therapie zu demonstrieren. Die CORAL-Studie, die zum Vergleich mit der JULIET-Studie herangezogen wurde, war ein historischer Kontrollarm einer randomisierten kontrollierten Studie und repräsentierte daher weniger wahrscheinlich reale Patienten mit DLBCL. Im Gegensatz dazu repräsentiert SMC-LCS reale Patienten, die in einem Tertiärkrankenhaus in Südkorea behandelt wurden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie müssen jedoch Einschränkungen im Zusammenhang mit der nicht randomisierten Analyse berücksichtigt werden. Erstens konnte eine solche Methode trotz der Verwendung von MAIC bei dem Versuch, die Ausgangsmerkmale geeigneter Patienten aus SMC-LCS mit den zusammenfassenden Merkmalen der JULIET-Studie abzugleichen, mit der Randomisierung nicht das gleiche Maß an Evidenz liefern. Die verbleibenden Ungleichgewichte einiger prognostischer Faktoren zwischen den beiden Gruppen können die relative Wirksamkeit von Tisa-Cel über- oder unterbewerten. Allerdings deutet die höhere Prävalenz des ECOG-Scores 1, einer Genumlagerung (d. h. Double- oder Triple-Hit) und einer früheren aHSCT, die schlechte Prognosefaktoren beim B-Zell-Lymphom sind [13], in der Tisa-Cel-Gruppe auf eine Übertreibung des beobachteten Nutzens hin weniger wahrscheinlich sein. Zweitens müssen potenzielle Verzerrungen berücksichtigt werden, die sich aus dem Vergleich mit nicht zeitgleichen externen Kontrollen ergeben. Das konsistente Ergebnis der Sensitivitätsanalyse, bei der der Behandlungszeitraum der SMC-LCS-Studie mit der JULIET-Studie in Einklang gebracht wurde, lässt jedoch darauf schließen, dass diese Verzerrung minimal ist. Drittens konnten wir die Möglichkeit einer möglichen Selektionsverzerrung und einer Überschätzung der vergleichenden Wirksamkeitsschätzungen aufgrund der Diskrepanz im Behandlungsprozess zwischen Tisa-Cel und konventioneller Behandlung nicht ausschließen. Für Tisa-Cel ist ein Herstellungsprozess erforderlich, der bei FAS-Populationen zu einer längeren Zeitspanne von der Aufnahme bis zur Infusion führen kann. Viertens: Andere Ergebnisse als das OS, die in der JULIET-Studie gemeldet wurden, waren im SMC-LCS nicht verfügbar, da es sich um Gesundheitsdaten handelt, die im Rahmen der Routinepflege erhoben wurden und bei der Messung des Ansprechens auf eine bestimmte Behandlung keine standardisierten Kriterien der JULIET-Studie verwendet wurden. Schließlich handelt es sich bei der JULIET-Studie um eine internationale Studie, während SMC-LCS ein realer Kontrollarm aus Südkorea ist; Es gab mehrere Kontextfaktoren, die im Studiendesign nicht berücksichtigt werden konnten. Nichtsdestotrotz ergänzt diese Studie die vorhandenen Erkenntnisse, indem sie zeigt, dass Tisa-Cel voraussichtlich das OS bei Patienten mit R/R-DLBCL in der koreanischen Bevölkerung verbessern wird.

Keine zusätzlichen Daten verfügbar. Daten können aus ethischen und rechtlichen Gründen nicht öffentlich zugänglich gemacht werden, das heißt, die öffentliche Verfügbarkeit würde die Vertraulichkeit der Patienten gefährden, da in den Datentabellen einzelne Zählungen einzelner Personen und nicht aggregierte Daten aufgeführt sind.

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Diese Arbeit wurde im Zeitraum 2021–2022 durch ein Stipendium (21182MFDS292) des südkoreanischen Ministeriums für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit unterstützt. Diese Arbeit wurde durch ein Stipendium (21153MFDS607) des südkoreanischen Ministeriums für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit im Zeitraum 2021–2025 unterstützt. Die Geldgeber der Studie hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung, Datenanalyse, Dateninterpretation oder das Verfassen des Manuskripts.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Sohee Park, Ju Hwan Kim.

Sungkyunkwan University School of Pharmacy, Seoul, Südkorea

Sohee Park, Ju Hwan Kim, Songhee Kim und Ju-Young Shin

Forschungsabteilung für Praxis und Politik, School of Pharmacy, University College London, London, Großbritannien

Sohee Park

Forschungsinstitut für zukünftige Medizin, Samsung Medical Center, Seoul, Südkorea

Jisu Kang, Seoyoung Moon und Seok Jin Kim

Abteilung für Medizin, Samsung Medical Center, Medizinische Fakultät der Sungkyunkwan-Universität, Seoul, Südkorea

Seok Jin Kim

Abteilung für Biogesundheitsregulierungswissenschaft, Sungkyunkwan-Universität, Seoul, Südkorea

Ju-Young Shin

Abteilung für Design und Bewertung klinischer Forschung, Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology (SAIHST), Sungkyunkwan-Universität, Seoul, Südkorea

Ju-Young Shin

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SP, JHK, SK, SJK und J.-YS haben die Studie entworfen und das Protokoll und den statistischen Analyseplan entwickelt. SP, SK, JK und SM haben die Daten bereinigt und analysiert. SP und JHK haben das Manuskript verfasst. Alle Autoren haben zum Studiendesign beigetragen und das Manuskript überarbeitet. Die entsprechenden Autoren bestätigen, dass alle aufgeführten Autoren die Autorenkriterien erfüllen und dass keine anderen, die diese Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden.

Korrespondenz mit Seok Jin Kim oder Ju-Young Shin.

JYS erhielt außerhalb der eingereichten Arbeiten Zuschüsse vom Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit, dem Ministerium für Gesundheit und Soziales, der Nationalen Forschungsstiftung Südkoreas und Pharmaunternehmen, darunter Daiichi Sankyo, GSK und Pfizer. SP wird durch das AIR@innoHK-Programm der Innovations- und Technologiekommission der Sonderverwaltungsregion Hongkong unterstützt. Andere erklären, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

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Park, S., Kim, JH, Kim, S. et al. Vergleich von Tisagenlecleucel mit herkömmlichen Behandlungen für rezidivierte/refraktäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphome: eine retrospektive externe Vergleichsstudie. Blutkrebs J. 13, 123 (2023). https://doi.org/10.1038/s41408-023-00889-5

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Eingegangen: 06. März 2023

Überarbeitet: 07. Juli 2023

Angenommen: 26. Juli 2023

Veröffentlicht: 18. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-023-00889-5

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